Katherine Cedillo - ADNmt ¿Qué son enfermedades mitocondriales?

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¿Qué son enfermedades mitocondriales?

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que están producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa o sistema Oxphos, la ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis del ATP. Parte de los polipéptidos que componen este sistema están codificados en el ADNmt y, en los últimos años, se han descrito mutaciones que se han asociado con síndromes clínicos bien definidos. 

Las características genéticas del ADN mitocondrial, herencia materna, poliplasmia y segregación mitótica, confieren a estas enfermedades propiedades muy particulares. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy heterogéneas y afectan a distintos órganos y tejidos por lo que su correcto diagnóstico implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos. 

Las mitocondrias son organelos subcelulares que se encuentran en el citoplasma de las células eucariotas, cuya función principal es la producción de la energía celular en forma de ATP. Una de las particularidades de estos organelos es la de poseer un sistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para su expresión, es decir, para replicar, transcribir y traducir la información genética que contiene. El ADNmt humano es una molécula circular compuesta por 16 569 pares de bases que contiene información para 37 genes: dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (ARNr), componentes de los ribosomas específicos mitocondriales, 22 de transferencia (ARNt), que son capaces de leer todo el código genético.

El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial, su localización en un organelo citoplasmático, la disposición contínua de los genes sin nucleótidos intermedios proporcionan caracteres genéticos que los diferencian claramente de los del ADN nuclear. Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de ADNmt dependiendo del tejido, pasando por unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta unas 100 000 en el ovocito. 

Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, ya que toda la información que contiene este ADN está dirigida a la síntesis de proteínas componentes del sistema Oxphos. 

Las manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, ya que la síntesis de ATP se produce en todos ellos y a cualquier edad. Estas pueden presentar una serie de aspectos clínicos, morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan lugar a síndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas son muy poco informativos y es sólo la presencia de anormalidades neurológicas, a veces acompañadas de aumento de ácido láctico y de otros síntomas clínicos secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da alguna orientación en el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial. 

Entre las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las siguientes: desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabólica y otras más secundarias.

Desde que en 1988 se describieran las primeras enfermedades causadas por daños en el ADNmt, se han encontrado más de 150 mutaciones asociadas a enfermedades humanas. El interés por su estudio ha crecido enormemente debido al gran aumento de pacientes diagnosticados con estos trastornos y a que se presentan desde en recién nacidos hasta en adultos, es decir, en todas las edades. Además, muchas de estas mutaciones se trasmiten por línea materna, lo que hace que el diagnóstico en un individuo pueda tener implicaciones en muchas generaciones de una familia.

Dado el alto índice de mutación del ADNmt, es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayoría son mutaciones silenciosas que no causan ningún tipo de defecto. Las mutaciones patológicas se pueden encontrar tanto en los genes de ARNt, de ARNr como en los codificantes de proteínas, y responden siempre a un tipo de herencia materna.

Por ejemplo la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) se caracteriza por la pérdida bilateral de la visión central, originada por atrofia del nervio óptico. Aparece en la segunda o tercera década de la vida y afecta a más hombres que a mujeres. Aunque normalmente sólo la visión está afectada, hay casos en los que también aparecen trastornos en la conducción cardiaca, neuropatía periférica y ataxia cerebelar.

Para solucionar algunos de estas alteraciones un grupo de investigadores ha conseguido por primera vez reemplazar con éxito el genoma mitocondrial defectuoso por otro sano en óvulos de monos que después fueron fertilizados y se desarrollaron con normalidad. Esta técnica podría ser usada para prevenir que los niños heredasen una variedad de enfermedades genéticas incurables causada por genes mitocondriales defectuosos. El equipo del Centro Nacional de Investigación sobre Primates de Oregón (EE.UU.), dirigido por Shoukrat Mitalipov, han publicado sus resultados en ediciones online de Nature.

En mi opinión, el ADNmt es, como todo componente de nuestro organismo, un elemento esencial que permite nuestro correcto funcionamiento; por lo tanto, su presencia y correcta estructura es fundamental para nuestro buen desarrollo en todos los campos vitales en los que nos desenvolvemos.